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質(zhì)量標準——穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則(1)

點擊次數(shù):2173 更新時間:2009-05-18

       穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律,為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù),同時通過試驗建立藥品的有效期。

  穩(wěn)定性試驗的基本要求是:

  (1)穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用一批原料藥進行。加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進行。

 ?。?)原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗所要求的批量,原料合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品,其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑,每批放大試驗的規(guī)模,片劑至少應(yīng)為10000片,膠囊劑至少應(yīng)為10000粒。大體積包裝的制劑(如靜脈輸液等)每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量,根據(jù)情況另定。

 ?。?)供試品的質(zhì)量標準應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標準一致。

  (4)加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。

  (5)研究藥物穩(wěn)定性,要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查方法,并對方法進行驗證,以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中,應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。

 ?。?)由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小,故申報者應(yīng)承諾在獲得批準后,從放大試驗轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時,對zui初通過生產(chǎn)驗證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。本指導(dǎo)原則分兩部分,*部分為原料藥,第二部分為藥物制劑。

  1.原料藥

  原料藥要進行以下試驗。

 ?。?)影響因素試驗此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物,為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行,將供試品置適宜的開口容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿),攤成≤5mm厚的薄層,疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層,進行以下試驗。當(dāng)試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化,應(yīng)考慮其潛在的危害性,必要時應(yīng)對降解產(chǎn)物進行定性或定量分析。

 ?、俑邷卦囼灩┰嚻烽_口置適宜的潔凈容器中,60℃溫度下放置10天,于第5天和第10天取樣,按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若供試品有明顯變化(如含量低于規(guī)定限度)則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化,不再進行40℃試驗。

 ?、诟邼穸仍囼灩┰嚻烽_口置恒濕密閉容器中,在25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天,于第5天和第10天取樣,按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測,同時準確稱量試驗前后供試品的重量,以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上,則在相對濕度75%±5%條件下,同法進行試驗;若吸濕增重5%以下,其他考察項目符合要求,則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液,根據(jù)不同相對濕度的要求,可以選擇NaCl飽和溶液(相對濕度75%±1%,15.5~60℃),KNO3飽和溶液(相對濕度92.5%,25℃)。

 ?、蹚姽庹丈湓囼灩┰嚻烽_口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi),于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天,于第5天和第10天取樣,按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測,特別要注意供試品的外觀變化。

  關(guān)于光照裝置,建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”,也可用光櫥,在箱中安裝日光燈數(shù)支使達到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié),箱上方安裝抽風(fēng)機以排除可能產(chǎn)生的熱量,箱上配有照度計,可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度,光照箱應(yīng)不受自然光的干擾,并保持照度恒定,同時防止塵埃進入光照箱內(nèi)。

  此外,根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計試驗,探討pH值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響,并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進行必要的分析。

 ?。?)加速實驗此項試驗是在規(guī)定的條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化,探討藥物的穩(wěn)定性,為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批,按市售包裝,在溫度40℃±2℃,相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃,相對濕度±5%,并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次,按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下,如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準,則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的情況下(可用Na2CrO4飽和溶液,30℃,相對濕度64.8%)進行加速試驗,時間仍為6個月。加速試驗,建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20~60℃)。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器,設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度,且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻,并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。

  對溫度特別敏感的藥物,預(yù)計只能在冰箱中(4~8℃)保存,此種藥物的加速試驗,可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%的條件下進行,時間為6個月。



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