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藥物穩(wěn)定性—穩(wěn)定性試驗的方法

點擊次數(shù)：5818 更新時間：2009-04-07

     為了了解處方是否恰當，制造工藝是否合理，制劑否穩(wěn)定，或為了藥劑的使用期，可以應用化學動力學的原理,進行穩(wěn)定性試驗。在實驗時，除了要考察的因素以外，可影響實驗準確性的其他因素都應維持不變，否則各種因素摻雜一起，就難以得出確切的結(jié)論。
      在進行藥物制劑穩(wěn)定性試驗以前，應選擇能區(qū)別反應物或分解產(chǎn)物的含量都可以，但是通常選用測定藥物的方法，困為分解產(chǎn)物區(qū)別反應物或分解產(chǎn)物的含量都可以，但是通過常選用測定藥物的方法，醫(yī)學教育網(wǎng)因為分解產(chǎn)物常常比較復雜，有時分解產(chǎn)物可能立即再次分解，因而不宜準確測定。含量分析方法應該簡便、專一、靈敏度高，現(xiàn)代廣泛肛用儀器分析法。
　?。ㄒ唬┝魳佑^察法。
　?。ǘ┯没瘜W動力學方法研究藥物的穩(wěn)定性一加速試驗性。
　?。ㄈ┧幬锓勰?、片劑、固體藥物與輔料的混合物的穩(wěn)定性試驗。

（一）   一般規(guī)定
1.   安定性試驗之內(nèi)容應包括藥品在儲存期間，易受變化的特性和可能影響質(zhì)量、安全及療效等性質(zhì)的試驗。試驗得包括：物理、化學、生物、微生物之屬性、防腐成分的含量和功能性試驗。安定性指標分析方法應經(jīng)確效。
2.   申請時應檢附在規(guī)定條件下所實施之六個月加速及六個月長期試驗的試驗數(shù)據(jù)，據(jù)此推算可暫時獲得zui多兩年有效期間之核準。在核準領證時，則需補繳十二個月之長期試驗資料。申請時若送審數(shù)據(jù)已包含達有效期間之長期試驗，可免除加速試驗，但須檢附統(tǒng)計分析資料。
3.   若所申請查驗登記之藥品長期安定性數(shù)據(jù)，未涵蓋至核準之有效期間；或未包括三個量產(chǎn)批次6時；于核準后，應繼續(xù)進行前三個量產(chǎn)批次至核準的有效期間之安定性試驗，以明確地建立藥品架儲期7。若申請時，已有該等的安定性試驗數(shù)據(jù)者，不在此限。所進行之三批產(chǎn)品長期試驗數(shù)據(jù)，應留廠商備查。廠商若欲延長有效期間，則需有三批量產(chǎn)產(chǎn)品之長期試驗數(shù)據(jù)為依據(jù)，并需留存該資料備查。除非另有科學性之認定，應依原先之安定性試驗計劃書進行。
4.   核準后歷年安定性試驗之書面作業(yè)數(shù)據(jù)及實驗數(shù)據(jù)等，應依cGMP之規(guī)定保留備查。
 
（二） 加速及長期試驗
A） 試驗設計
1.批數(shù)
（1）需三批，其中二批可為先導性規(guī)模8，另外一批之批量可較小。
（2）所制造之批次，應使用與實際生產(chǎn)時相同原理之機械與相同的關鍵制造方法。
（3）執(zhí)行安定性試驗之藥品批次的質(zhì)量，應能代表將來上市之藥品的質(zhì)量。
2.測試項目及規(guī)格9
測試項目應選擇因儲存變化而對質(zhì)量、安全或療效有影響之項目。
3.儲存條件
（1）儲存條件應充分考慮到儲存條件之耐受性10、運輸、及使用之狀況。
（2）藥品之儲存條件如下：
 
a.一般儲存條件

 
儲存條件
長期試驗
 
 
 
廠商可在25℃±2℃ / 60%±5%RH或30℃±2℃ / 65%±5% RH情況下進行試驗
 
加速試驗
 
 
 
40℃±2℃ / 75%±5%RH
 
中間試驗*
30℃±2℃ / 65%±5%RH

*若長期試驗之條件已設定為30℃±2℃/65% ±5%RH時，則無中間試驗11。
*若長期儲存條件在25℃±2℃/ 60% ±5%RH情況下進行，在加速試驗若有顯著變化12產(chǎn)生時，應追加中間試驗。且應對照"顯著變化“的標準加以評估。
   加速試驗數(shù)據(jù)須要有六個月，安定性試驗之中間試驗及長期試驗，zui短涵蓋時間為十二個月。但申請時，至少應有前六個月之資料。在核準領證時，則需補足十二個月之資料。
 
b.儲存于冰箱

 
儲存條件
 
 
 
 
 
長期試驗
 
 
 
5℃±3℃
 
加速試驗
 
 
 
25℃±2℃ / 60%±5%RH
 

 
c. 儲存于冷凍庫

 
儲存條件
 
 
 
 
 
長期試驗
 
 
 
-20℃±5℃
 
加速試驗
5℃±3℃

為了解藥品于運銷或處理時，儲存條件的短時間偏離所造成之影響，宜使用藥品一批，進行運銷或處理之偏離模擬試驗。
 
d. 如有科學根據(jù)，亦可采用替代儲存條件。較嚴苛之虐待試驗13條件，在合理情況下，亦可接受。
 
e. 含水或溶劑等可能發(fā)生溶劑流失的制劑，若包裝在半透性容器14時，安定性評估應于低的相對濕度下，進行長期試驗或中間試驗12個月，加速試驗6個月，以證明置于半透性容器之藥品，能耐受低相對濕度的環(huán)境。

 
儲存條件
 
 
 
 
 
長期試驗
 
 
 
廠商可決定在25℃±2℃ /
 
40%±5%RH或30℃±2℃ /
35%±5% RH 下執(zhí)行長期試驗。
加速試驗
 
 
 
40℃±2℃不超過25%RH
 
中間試驗*
30℃±2℃ / 35%RH±5%RH

*若長期試驗的條件為30℃±2℃ / 35%±5%RH時，則無中間試驗。
 
 
f. 定溫40℃相對水分流失率之計算如下表：
 

替代相對濕度（A）
對照相對濕度（R）
水分流失速率比（[1-R]/[1-A]）
60%RH
 
 
 
 
 
25%RH
 
 
 
 
 
1.9
 
 
 
 
 
60%RH
 
 
 
 
 
40%RH
 
 
 
 
 
1.5
 
 
 
 
 
65%RH
 
 
 
 
 
35%RH
 
 
 
 
 
1.9
 
 
 
 
 
75%RH
 
 
 
 
 
25%RH
 
 
 
 
 
 

 

 

3.0

 

 

 

說明：置于半透性容器之含水藥品，25%RH下其水分流失率是75%RH的三倍。
 
 
4.試驗間隔
試驗間隔應能充分地掌握制劑之安定性特性。
（1）長期試驗
a. 如有效期間為一年以下，試驗間隔原則上應為前三個月每月一次，而后每三個月一次，如0、1、2、3、6、9 及12月。
b. 如有效期間為一年以上，試驗間隔應原則上為*年每三個月，第二年每六個月，而后每年一次，如0、3、6、9、12、18、24、36、48…月。
 
（2）加速試驗
為了解藥品降解情形，應有3點以上測試時間點，如0、3、6月。基于研發(fā)之經(jīng)驗，預期加速試驗之結(jié)果，很接近顯著變化的標準時，則應增加測試點。可增加zui后時間點之樣本數(shù)目或增加試驗設計之第四個時間點（fourth time point）。



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